單抗應用包（二）——單抗的結構和主要類型

單克隆抗體（monoclonal?antibody，縮寫：mAb)，簡稱單抗，是B淋巴細胞和骨髓瘤細胞雜交形成的雜交瘤細胞產(chǎn)生的，其重鏈和輕鏈所形成的結構域可以識別和結合特異抗原。見下示意圖。

抗體藥物分為以下類型：

1.?鼠源抗體

使用異種抗原免疫小鼠，然后通過純化小鼠的腹水，得到針對該抗原的鼠的多克隆抗體，再經(jīng)過骨髓瘤細胞融合得到可持續(xù)表達的單克隆抗體。例如：1986年FDA批準的Ortho?Biotech?公司的Orthoclone-OKT3。

2.?人-鼠嵌合抗體

用人IgG的恒定區(qū)取代小鼠IgG的恒定區(qū)，保留鼠單抗的可變區(qū)序列，形成一個人-鼠雜合的抗體。例如：Idec?pharmceutical，Genentech的小鼠抗CD20抗體，含人IgG1恒定區(qū)，用于治療B淋巴瘤。

3.?人源化抗體

取其與抗原直接接觸的那段抗體片段（互補決定區(qū)，CDR）與人的抗體框架嫁接，經(jīng)親和力重塑，可維持其特異性和大部分的親和力，同時幾乎完全去除免疫原性和毒副作用。人源化抗體成功的例子：Herceptin，Genentech公司的抗HER2/neu抗體，用于治療乳腺癌。是人表皮生長因子的受體-2（Her-2）重組DNA衍生的人源化抗體，95%的人源和5%的鼠源。

4.?全人抗體

基于噬菌體可把抗體片段表達在外膜的能力而建立一系列的抗體文庫，然后用目的抗原來篩選文庫中相應的抗體片段，再經(jīng)體外加工可形成有功能的完全人抗體。全人抗體成功的例子：Humira，Abbott公司抗TNF全人單抗，用于治療關節(jié)炎。

5.?Fab

抗體的Fab區(qū)域含可變區(qū)和恒定區(qū)，可以與特異的抗原結合，F(xiàn)ab抗體片段藥物有更好的穿透力。只含有一個Fab臂，分子量在~50kDa。Centocor公司的ReoPro（abciximab）是重組嵌合Fab抗體片段。

6.?F(ab)2

兩個Fab通過二硫鍵連接形成F(ab)2。分子量在~100kDa。2011年FDA批準的Centruroides（Scorpion）Immune?F(ab)2是治療蝎毒的F(ab)2抗體片段。

7.?單鏈抗體ScFv

抗體的重鏈可變區(qū)以及輕鏈（VH+VL），通過一段多肽連接，形成單鏈抗體的可變區(qū)（ScFv）。穿透力強但往往親和力下降。分子量在~25kDa。Alexion?Pharmaceutical公司研制的Pexelizumab，主要用于治療冠狀動脈疾病。

8.?單區(qū)域抗體sdAb

抗體的結構域（sdAb）是包含抗體可變結構域的抗體片段，像全抗體一樣，可以與特異的抗原結合（也可以成為IgNAR，VNAR）。分子量在12~15kDa，單區(qū)域抗體sdAb通過基因工程表達重鏈的片段，VH約110個氨基酸，一般對去污劑等比較穩(wěn)定，以及對熱穩(wěn)定性。FDA還沒有批準一個sdAb抗體藥物上市，但是有多個項目在臨床研究。例如：GSK公司的GSK1995057是人的TNFR1的單區(qū)域抗體，現(xiàn)在I期臨床。

9.?雙特異抗體

將兩個不同的抗體片段組合在一起，由兩個重鏈和兩個輕鏈組成，但是重鏈與輕鏈的來源于不同的抗體，所以可以與兩種特異的抗原結合。例如：Blintumomb（MT103），2010年7月進入臨床。

10.?三功能抗體

三功能抗體（trifunctional?antibody），結合兩種不同的抗原，典型的是CD3和腫瘤抗原。FDA現(xiàn)在還沒有批準的三功能抗體，但在臨床研究的有10多個項目，例如：Catumaxomab?2006年進入臨床，主要治療卵巢癌。

11.?ADCs

ADCs（antibody-drug?conjugates）是新一類的靶向性抗體藥物，它是一類抗體與抗癌制劑偶聯(lián)的藥物，主要用癌癥的治療；與傳統(tǒng)的治療藥物相比，ADCs在殺死腫瘤細胞的同時減少了副作用，并且具有抗體的靶向功能。Genentech?公司的T-DM1已經(jīng)進入了III期臨床，T-DM1是Herceptin與化療制劑偶聯(lián)，在臨床上其副作用只是Herceptin的一半。

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